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成果展示

人类寿命越来越长、孩子数目越来越少,这种现象在全球正变得越来越普遍,直接导致人口的老龄化。抛开这一现象带来的社会问题不谈,“老化”引起的身体机能下降,就足够引起研究者们的密切关注了。
且不说大名鼎鼎的阿尔兹海默症(即老年痴呆)、帕金森……等等病因复杂的神经退行性疾病,光是正常老化引起的一些小问题就够让人糟心——记性差、反应慢、老花眼,还有点儿耳背,当年那些靓绝南广场的“Dancing Queen”们,在时间这把杀猪刀的摧残下,早已风光不再╮(╯▽╰)╭

在我们实验室关注的视觉领域,老化引起的疾病也很多,最常见的就是青光眼、白内障、老花眼以及飞蚊症了。
青光眼:这种疾病往往最难被感知,随着视神经的恶化和眼压的升高,视力会慢慢减退,直到中心视觉消失。
白内障:晶状体蛋白质变性而发生混浊,就会导致白内障。患者视力会变模糊、雾化。糖尿病及吸烟会增加患病风险。
老花眼:衰老的重要象征。老花是由于晶状体硬化,弹性减弱,睫状肌收缩能力降低而致调节减退。看近处物体困难、阅读需要更强的照明度,以及视物不能持久,是老花眼的三大典型症状。
飞蚊症:如果你的视野里出现模糊的球形斑点在移动,那有可能是飞蚊症。飞蚊症一般是无害的,但如果斑点突然增多或伴随光亮闪烁,就需要尽早看医生了。


(图1-4分别是青光眼、白内障、老花眼以及飞蚊症患者看到的世界)
友情提示:以上这些老化引起的视觉系统疾病可以通过手术或药物治疗(或缓解),莎普爱思之类的可没有什么用,请务必及时就医哦(〃'▽'〃)!

回归我们的正题
对于刚刚提到的这几种老年眼病,眼球病变和视网膜形态的改变就是它们的唯一病因吗?
作为一个搞视觉的实验室,我们可以负责任地告诉你:并不是这么简单的!
老化引起的视觉中枢的变化更是这些功能性退化的重要原因!
但是相关的神经机制尚缺乏系统研究。

我们实验室主要采用的模型——视觉系统,是大脑的重要系统。尤其对于灵长类动物而言,视觉系统是它们最主要的信息输入来源。
那么问题来了:对于日渐衰老的动物个体,它们的视觉系统会发生怎样的变化?

让我们以猕猴为例,来做个解释:

  1. 老化使得它们视觉皮层V2区的面积缩小。这意味着它们对于视觉信息的处理变得不像年轻时那么高效和灵敏。
  2. 具体到神经元层面,老化首先会缩短神经元轴突始段(AIS)的长度。轴突始段是动作电位产生的位置,这一位置的缩短,会使得产生动作电位的阈值升高,间隔拉长,这表示动作电位更难产生。
  3. 神经元反应特性方面,老化会导致①神经元信噪比降低,这说明大脑从一堆噪音中提取有效信息的能力出现了下降;②神经元的方位方向调谐能力也会出现明显的下降。方为方向调谐能力可以让动物能充分辨别视觉场景中各个不同物体的朝向,进而分辨物体的轮廓,得到更多的精细信息,可谓是视觉感知的基础。这一能力的下降可能会严重影响动物的视觉感知。


(老化对视皮层会造成多方面的影响)

现在我们知道,老化会对视皮层带来如此多的影响。
但这一影响是如何产生的?其中是怎样的机制在起作用?
不好意思,我们也没办法完全回答这个问题,因为这还是一个需要深度挖掘的领域。
但我们可以从其中一方面来进行一个简单的介绍:

著名神经生物学家Leventhal提出,“老化导致的GABA能抑制系统衰退是神经元反应特性下降的主要原因”。这一“GABA能衰退假说”在随后的许多研究中得到了广泛证明。
那什么是GABA能抑制系统呢?简单来讲,如果不考虑胶质细胞的话,我们的大脑就是一个由神经元构成的连接网络,这个网络中有不同的突触,这些突触的递质会不一样,有一种突触所采用的递质是伽马氨基丁酸,也就是GABA,这种突触在神经网络的信号传导中起着抑制性调节的作用,由这些突触连接所构成的调节系统就是“GABA能抑制系统”啦~

但是,我们更想知道的是——什么导致了GABA能抑制系统的衰退?
这个问题看起来很不好解决,没关系,我们先来探索下这个问题——GABA能抑制系统的衰退是视皮层老化的唯一因素吗?
我们注意到,在动物的大脑中,有一个叫做“BDNF”的小家伙,它的含量会随着年龄的增长而减少。没听说过它?那今天我们就来认识一下吧。BDNF,又称“脑源性神经营养因子”,是一种在脑内合成的蛋白质,它广泛分布于中枢神经系统内,在发育过程中,对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用,同时它也会对神经元的活性产生影响。因此,我们猜测视皮层老化或许与BDNF水平的下降存在相关性。

所以,我们激活企图TrkB受体,强化BDNF/TrkB信号通路,来观察视皮层V2区的神经元反应变化。但人为施加的BDNF很难透过血脑屏障作用到大脑,所以我们选择用小分子的7,8-DHF(二羟黄酮)作为BDNF的替代物。

“7,8-DHF 结构”的图片搜索结果
(7,8-DHF长这样)

通过比较同一实验动物给药前后的神经元反应,我们惊喜地发现,外源施加的7,8-DHF使老年神经元的整体反应发生了改善!7,8-DHF增加了神经元的方位方向调谐,降低了神经元的反应强度,使老化神经元变得年轻化。


(7,8-DHF改善神经元整体反应)

好了,我就知道你们要问什么是“方位方向调谐”。简单来说,每个神经元都有它最喜欢的角度,就像每个姑娘的自拍都有自己特定的最佳角度。那么当我们给出一系列角度的视觉刺激时,一个神经元在各个角度的反应强度必然是不同的,所以就会有左上的极坐标图啦。旁边的OB值呢,就是表示方位偏好指数。OB值越大,就表示神经元的方位偏好越明显。和人类世界不同的是,“360度无死角”在神经元的世界可不是个优秀的表现哦。


(一系列不同方位的视觉刺激)

现在,让我们回到最开始提到的那个问题——什么导致了GABA能抑制系统的衰退?BDNF表达水平的下降会不会与此有关?毕竟TrkB受体激动剂7,8-DHF也降低了神经元的反应强度,增强了神经元的方位方向调谐呢~
不要急,另一位选手——中间抑制性神经元马上就要上场了。这群可爱的小家伙,它们的反应强度可以直接反映抑制系统的变化。
于是我们从记录到的神经元中单独分离出中间抑制性神经元,来看它们的反应变化。

结果显示,外源施加7,8-DHF后,这些中间抑制神经元在给药后峰值反应以及自发放都出现了明显的上升。表明BDNF/TrkB信号通路的强化确实增强了中间抑制性神经元的反应强度,增强了GABA能抑制系统


(7,8-DHF增强中间抑制性神经元的峰值反应和自发放)

至此,我们基本可以得出结论:老化过程中, BDNF/TrkB信号通路的弱化与GABA能抑制系统的衰退密切相关。通过激活这一通路,可以一定程度地增强GABA能抑制系统,改善神经元反应。

接下来,我们还将继续深入探究皮层神经元功能老化、GABA能抑制系统衰退以及BDNF-TrKB信号弱化三者间的关系;并在此基础上,进一步探索视觉皮层神经元“再年轻化”可能的有效途径。

所以你觉得这或许是个能让人返老还童,永葆青春好办法?
醒醒吧,还远着呢!!


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